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Los anticuerpos son la nueva esperanza contra el COVID-19

2020-10-17

Por Apoorva Mandavilli, The New York Times

Una red de científicos persigue el santo grial de la pandemia: un anticuerpo que no solo protege contra el virus, sino también contra patógenos relacionados que pueden amenazar a los humanos.

Kartik Chandran, investigador principal del grupo de científicos de Prometheus, que están investigando anticuerpos monoclonales como tratamiento para la COVID-19.Credit...Gabby Jones para The New York Times

Aunque las vacunas son aclamadas como nuestra mayor esperanza contra el coronavirus, docenas de grupos científicos están trabajando en una defensa alternativa: los anticuerpos monoclonales. Estas terapias apenas cobraron relevancia este mes después de que el presidente Donald Trump recibió una infusión de un coctel de anticuerpos fabricado por Regeneron y le atribuyó su aparente recuperación, incluso lo definió como una “cura”.

Los anticuerpos monoclonales se destilan de la sangre de los pacientes que se han recuperado del COVID-19. Lo ideal es que los anticuerpos se inyecten en las primeras etapas del transcurso de la infección —o incluso antes de que haya exposición, como una medida preventiva— y proporcionen una inmunidad rápida.

Trump ha mostrado su entusiasmo por ese tratamiento y prometió que esos medicamentos experimentales se distribuirán de manera gratuita a cualquier persona que los necesite. Sin embargo, son difíciles y costosos de producir. En este momento, Regeneron tiene suficientes existencias como para tratar a unos 50,000 pacientes; es poco probable que el suministro exceda unos cuantos millones de dosis en el futuro cercano.

Docenas de empresas y grupos académicos compiten para desarrollar terapias con anticuerpos. Eli Lilly y Regeneron solicitaron autorizaciones de uso en emergencias de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por su sigla en inglés) para sus productos.

Estas compañías farmacéuticas tienen la experiencia y los fondos necesarios para ganar la carrera del desarrollo de un tratamiento poderoso con anticuerpos. No obstante, algunos científicos le están apostando a un candidato improbable: Prometheus, un grupo diverso de especialistas que lleva meses de retraso en la competencia y aun así podría terminar produciendo el anticuerpo más poderoso.

Prometheus es una colaboración entre laboratorios académicos, el Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de Estados Unidos, y un fabricante de anticuerpos con sede en Nueva Hampshire llamado Adimab.

No se espera que el anticuerpo de este grupo se pruebe en ensayos clínicos con humanos sino hasta finales de diciembre, pero quizá valga la pena la espera. A diferencia de los anticuerpos fabricados por Eli Lilly y Regeneron, que desaparecen en el cuerpo en cuestión de semanas, el anticuerpo de Prometheus busca ser efectivo hasta por seis meses.

“Una sola dosis puede hacer mucho bien, lo que significa que podemos tratar a más personas”, afirmó Kartik Chandran, virólogo de la Escuela de Medicina Albert Einstein que lidera el grupo.

En pruebas de laboratorio con ratones, el anticuerpo de Prometheus brinda protección no solo contra el coronavirus sino también contra el virus del SRAG y otros virus similares de murciélagos, lo cual sugiere que el tratamiento podría proteger a las personas contra cualquier coronavirus que surja en el futuro.

Un estudio publicado el año pasado registró alrededor de 400 cepas de coronavirus de origen murciélago en China, algunas de las cuales ya se habían extendido a las personas.

En el mundo científico, Chandran y la red Prometheus son famosos por su trabajo cuidadoso e inteligente que ha obtenido conocimientos críticos sobre patógenos mortales. Mientras trabajaba en el ébola, por ejemplo, el equipo descubrió una nueva entrada a las células humanas utilizadas por el virus y utilizó esa información para diseñar una combinación de anticuerpos que funcione contra todas las cepas principales del ébola.

“Hacen cosas muy innovadoras”, dijo Florian Krammer, inmunólogo de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York. “Si encuentran algo interesante, profundizan”.

En desventaja, al principio

Los anticuerpos son tan cambiantes como las personas que los producen. Algunos anticuerpos son más débiles que otros, algunos atacan partes distintas del coronavirus, y algunos son protectores poderosos mientras que otros incluso podrían atacar al cuerpo, como lo hacen con las enfermedades autoinmunes.

Los anticuerpos monoclonales son copias artificialmente sintetizadas de los anticuerpos más eficaces que producen los pacientes de manera natural. A fines de febrero, AbCellera detectó a un posible ganador de entre 550 anticuerpos tomados de la sangre de un paciente infectado. Apenas tres meses después, su empresa asociada, Eli Lilly, comenzó el primer ensayo clínico de una versión sintetizada con pacientes.

Regeneron, que cuenta con un contrato de 450 millones de dólares del gobierno federal para desarrollar su tratamiento, no se quedó atrás. Su medicamento es un coctel de dos anticuerpos. Uno se descubrió en un paciente en Singapur, mientras que el otro se fabricó con un fragmento viral sintético tomado de ratones.

El 29 de septiembre, días antes de que Trump se sometiera al tratamiento, Regeneron anunció que su coctel parecía ser más benéfico para las personas que no producían suficientes anticuerpos propios contra el coronavirus.

Tanto Regeneron como Eli Lilly han almacenado decenas de miles de dosis de sus medicamentos, en vez de esperar a la aprobación de la FDA.

Sin los recursos ni el alcance de estas grandes empresas, Prometheus se ha rezagado.

Con una subvención federal de 22 millones de dólares, el grupo había estado desarrollando terapias para virus mortales como el que causa la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo y distintos hantavirus. Sin embargo, en los primeros días de la pandemia, el grupo no pudo enfrentarse al coronavirus.

“Teníamos toda la tecnología, todas las herramientas listas”, afirmó Chandran. “Lo único que no teníamos era la muestra de un paciente”.

El gobierno federal había repartido la mayoría de esas muestras entre las compañías farmacéuticas más grandes. Así que los investigadores de Prometheus adoptaron una táctica inusual y se basaron en la sangre de un sobreviviente del brote de SRAG en 2003 (el coronavirus es un primo cercano).

Estos científicos tenían la experiencia a su favor. Un miembro del equipo, Jason McLellan de la Universidad de Texas, campus Austin, era experto en tipos de coronavirus; otro, John Dye, del instituto de enfermedades infecciosas del Ejército, hizo una labor pionera con los anticuerpos del ébola.

En marzo, McLellan fue el primero en publicar la estructura del nuevo coronavirus en la revista Science. Le proporcionó a Adimab, la rama comercial de Prometheus, la “proteína espinosa” del patógeno, una protuberancia en su superficie que se adhiere a las células humanas y se abre paso.

Adimab usó la proteína como señuelo y atrapó 200 anticuerpos de la muestra del paciente. Chandran comparó esos anticuerpos con un sustituto aproximado del coronavirus, y Dye hizo lo mismo con el virus vivo en un laboratorio de alta seguridad.

Juntos, redujeron la lista a siete anticuerpos que reconocían el SRAG y el nuevo coronavirus. Después, los científicos de Adimab mejoraron unas 100 veces la capacidad de neutralización de un anticuerpo, sin reducir su eficacia contra todos los coronavirus de la familia SRAG.

“El objetivo era hacer lo que hicimos con el ébola: encontrar un anticuerpo que no solo funcione contra el virus actual, sino también contra los virus pasados que podrían volver a emerger, como el SRAG, y los virus futuros que ya existen en el reservorio de murciélagos”, dijo Laura Walker, inmunóloga y directora de Adimab.

“Si el primer día tuvieras algo para evitar que todo esto sucediera, sería algo muy bueno”.

‘Demasiado complicados de fabricar’

Los anticuerpos monoclonales pueden impedir con rapidez que el virus se apodere del cuerpo, por ejemplo, entre los residentes de un asilo de ancianos con un caso confirmado de infección. Las vacunas, que tardan semanas en desarrollar una respuesta inmunitaria, son inútiles en una situación así.

Sin embargo, es probable que la capacidad limitada de producción mantenga los anticuerpos monoclonales fuera del alcance de la mayoría de la gente.

Regeneron espera tener suficientes dosis de su cóctel para tratar a 300,000 pacientes en los próximos meses. Eventualmente, la compañía puede producir alrededor de dos millones de dosis anualmente en todo el mundo en asociación con Roche. Eli Lilly espera tener 100,000 muestras disponibles a finales de este mes.

Incluso docenas de empresas que fabrican anticuerpos no pudieron producir los miles de millones de dosis requeridas para el mundo entero, o solo la estimación mínima de 25 millones de dosis que, solo en los Estados Unidos, necesitan los pacientes con Covid-19 y las personas de alto riesgo.

Y aún no se sabe cuán rápido se podría aumentar la capacidad de fabricación. Por un lado, los tratamientos se realizan en instalaciones especializadas con elementos (viales estériles, resinas proteicas, medios de cultivo) que también son necesarios para producir otros anticuerpos y vacunas.

“Es una capacidad finita y hay muy poco que se puede hacer para tratar de incrementar esa capacidad”, explicó John Kokai-Kun, director de colaboración científica externa en la Farmacopea de Estados Unidos (USP, por su sigla en inglés), una organización que monitorea la calidad de fabricación de los medicamentos.

Los anticuerpos también son costosos de producir. Algunos cuestan hasta 200,000 dólares —incluso el costo más barato es de unos 15,000 dólares— por año de tratamiento, lo cual los hace inalcanzables para todos los países, excepto los más ricos, según un informe publicado en agosto.

“No creo que los anticuerpos monoclonales se usen a gran escala en la sociedad”, dijo Kokai-Kun. “Simplemente son demasiado complicados de fabricar y demasiado costosos para ser efectivos en ese aspecto”.

Al igual que las vacunas, los anticuerpos deben ser inyectados, y las cantidades, que se calibran según el peso de cada persona, pueden ser significativas (Trump recibió 8 gramos; las dosis de vacunas suelen medirse en microgramos o incluso nanogramos). Y la protección disminuye después de unas cuantas semanas.

“Eso ya presiona a la infraestructura de fabricación a producir el tipo de dosis que creemos que se van a requerir a nivel mundial”, comentó Andrew Adams, vicepresidente de Eli Lilly. “Tenemos que empezar a pensar en las poblaciones que debemos priorizar”.

Docenas de empresas y muchos grupos académicos, incluidos muchos en China, están en la búsqueda de anticuerpos contra el coronavirus. Debido a la necesidad urgente, algunos pueden combinar sus recursos, como hicieron algunos durante el punto álgido de la pandemia del SIDA, con el fin de mantener los precios asequibles para los países de ingresos bajos y medianos.

En julio, seis empresas, incluidas Eli Lilly y AstraZeneca, apelaron con éxito al Departamento de Justicia para que les permitiera compartir información sobre instalaciones de fabricación, materias primas y suministros sin violar las leyes antimonopolio.

El uso de un solo anticuerpo, como es el caso de Lilly, presenta cierto riesgo de que el virus mute para escapar.

Prometheus está probando su primer anticuerpo de manera aislada, pero planea crear un cóctel con un segundo anticuerpo que sea específico para el nuevo coronavirus. Los dos anticuerpos deben elegirse con cuidado para que se complementen o, al menos, para que uno no obstaculice al otro, porque se unen dentro de la misma pequeña porción del virus.

Pero cada anticuerpo adicional requiere más capacidad de fabricación, lo que aumenta el tiempo y el costo. Por ahora, la prioridad es conseguir un anticuerpo potente que proteja ampliamente contra los coronavirus de origen murciélago, dijo Chandran.

“Creemos que será una cuestión de cuándo, y no de preguntarse si ocurrirá otro brote de coronavirus”.