Salud

Los nuevos antivirales para la covid ofrecen esperanza frente a la variante ómicron

2021-12-08

Con la amenaza de ómicron y de otras variantes, los científicos dicen que tendremos...

Por Carl Zimmer  | The New York Times

Mientras el mundo se preocupa por la posibilidad de que la variante ómicron del coronavirus pueda causar un aumento de casos y debilitar las vacunas, los desarrolladores de medicamentos tienen algunas noticias alentadoras: dos nuevos fármacos para tratar la COVID-19 están a punto de llegar y se espera que funcionen contra todas las versiones del virus.

Se espera que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su sigla en inglés) autorice pronto una píldora fabricada por Merck y Ridgeback Biotherapeutics, llamada molnupiravir, que reduce un 30 por ciento el riesgo de hospitalización y muerte por COVID-19 si se toma durante los cinco días siguientes a la aparición de los síntomas.

Otra píldora antiviral, desarrollada por Pfizer, podría funcionar aún mejor. Un análisis provisional demostró que el medicamento tiene una efectividad de un 85 por ciento si se toma durante los cinco días siguientes al inicio de los síntomas. La FDA podría autorizarlo a finales de año.

Desde el comienzo de la pandemia, los científicos esperaban la aparición de opciones prácticas como estas: medicamentos que podría recetar cualquier médico y que pueden adquirirse en cualquier farmacia.

Y estas dos píldoras podrían ser solo el inicio. Con la amenaza de ómicron y de otras variantes, los científicos dicen que tendremos un arsenal de fármacos para enfrentar nuevos adversarios en especial si esas variantes erosionan la protección de las vacunas existentes.

Los investigadores de todo el mundo están creando nuevos medicamentos desde cero, y se enfocan precisamente en los puntos débiles de la estructura molecular del coronavirus. Y otros intentan probar si las pastillas funcionan mejor solas o combinadas.

“Los virus son criaturas astutas y hay que estar un paso adelante de ellos”, comentó Anthony Fauci, principal experto en enfermedades infecciosas del gobierno estadounidense. “Creo que sería ingenuo pensar que si tenemos uno o dos medicamentos buenos, no se necesitan más, no es así cuando se tiene un virus que ya ha matado a 760,000 estadounidenses”, agregó.

Esfuerzos iniciales

La carrera por crear fármacos para tratar la COVID-19 comenzó el año pasado durante los primeros días de la pandemia. En las farmacéuticas y los laboratorios académicos, los investigadores analizaron miles de medicamentos existentes para ver si alguno funcionaba contra el SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19.

Esta estrategia era una apuesta arriesgada, pero un éxito habría permitido obtener un antiviral con mayor rapidez comparado con intentar fabricar un fármaco desde cero. Lo que siguió fue una brutal oleada de fracasos.

Los antivirales que funcionaban en las placas de Petri fracasaron al probarse en animales y los que funcionaron en animales no pasaron los ensayos clínicos. Incluso los fármacos que lograron llegar a las pruebas clínicas a menudo eran decepcionantes. Una medicina contra la influenza llamada favipiravir brindó resultados prometedores en los primeros análisis, lo que llevó a la empresa Appili Therapeutics, con sede en Canadá, a lanzar un ensayo de fase tardía con más de 1200 voluntarios. Pero el 12 de noviembre la empresa anunció que la píldora no aceleraba la recuperación de la enfermedad.

“En la investigación no todo es un gran éxito”, dijo Fauci.

El nuevo medicamento de Merck, molnupiravir, fue estudiado en 2019 por una empresa sin fines de lucro vinculada con la Universidad de Emory como tratamiento para el virus de la encefalitis equina venezolana, un virus poco conocido y temido debido a su uso como una posible arma biológica. Cuando el molnupiravir se encuentra con los genes de un virus, causa estragos y produce una serie de nuevas mutaciones. Los nuevos virus suelen ser incapaces de replicarse.

En octubre, Merck anunció los resultados iniciales de su ensayo con molnupiravir: este medicamento redujo el riesgo de hospitalización y muerte casi un 50 por ciento. El gobierno estadounidense, ansioso por frenar el número de víctimas de la COVID-19, compró cerca de 3,1 millones de tratamientos de molnupiravir por unos 2200 millones de dólares.

Sin embargo, en el análisis final del ensayo, la eficacia del fármaco se redujo al 30 por ciento. En una reunión de un comité asesor de la FDA el 30 de noviembre, los expertos discutieron el potencial del fármaco para causar mutaciones no solo en los virus, sino en el propio ADN de las personas. El comité votó para recomendar la autorización del molnupiravir, pero solo por una pequeña mayoría. Incluso los miembros del comité que votaron a favor del fármaco expresaron fuertes reservas, dados los posibles efectos secundarios.

El próximo en llamar la atención es el medicamento de Pfizer. Sus orígenes se remontan a casi veinte años, cuando los investigadores de esa empresa buscaban un fármaco que pudiera combatir el coronavirus que causaba el SRAG (o SARS por su sigla en inglés). Decidieron crear una molécula que pudiera bloquear una proteína viral esencial, conocida como proteasa. Las proteasas actúan como tijeras moleculares, al dividir las moléculas largas en fragmentos que sirven para crear nuevos virus.

El fármaco, llamado en un principio PF-00835231, se alojaba en la proteasa como un chicle metido entre las hojas de la tijera. El PF-00835231 demostró ser eficaz contra el SRAG cuando se administró por vía intravenosa a ratas.

La epidemia de SRAG terminó antes de que Pfizer pudiera lanzar un ensayo clínico. Pero después de la pandemia de COVID-19 del año pasado, los investigadores retomaron el medicamento para probarlo contra el SARS-CoV-2.

Lo modificaron para que funcionara contra la proteasa del nuevo coronavirus y modificaron la molécula para que funcionara en forma de píldora. El mes pasado, el paxlovid, como Pfizer llamó al fármaco, acabó los ensayos clínicos con unos resultados iniciales fabulosos: un 85 por ciento de efectividad si se toma en los cinco días siguientes a la aparición de los síntomas; aún no se sabe si la cifra se mantendrá igual en el análisis final.

Poco después de anunciar los resultados preliminares, Pfizer solicitó a la FDA la autorización del paxlovid y llegó a un acuerdo con el gobierno estadounidense para suministrar hasta 10 millones de dosis del medicamento por una suma de 5300 millones de dólares.

Cuando la FDA revise la solicitud de la empresa, tendrá en cuenta no solo la efectividad de paxlovid, sino también sus posibles efectos secundarios. A diferencia del molnupiravir, el paxlovid no introduce mutaciones, por lo que es probable que no genere las mismas alarmas.

“Como funciona a través de un mecanismo diferente, no relacionado con nuestro material genético, es menos probable que provoque cambios en nuestro ADN”, afirmó Sara Cherry, experta en virus de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Pero, añadió, “los inhibidores de la proteasa son responsables de otras cosas”, señaló.

Nuestras propias células fabrican proteasas, que empleamos para ir reduciendo nuestras proteínas, lo que les permite realizar nuevas tareas. Aunque muchos fármacos inhibidores de proteasa han probado ser seguros, algunos también pueden fijarse a nuestras proteasas en lugar de a las que fabrican los virus. Sin embargo, el corto tratamiento de píldoras que se necesita para detener la COVID-19 podría reducir el riesgo de un fármaco como el paxlovid.

Cherry indicó que la llegada de dos antivirales para la covid era “súper emocionante”, en especial cuando la ómicron se propaga por el mundo. Las píldoras serán particularmente bien recibidas, indicó, si ómicron —o alguna otra nueva variante— reduce la efectividad de las vacunas.

Las mutaciones preocupantes de la ómicron se encuentran en la proteína espícula externa del virus, que no tiene nada que ver con los objetivos virales de las píldoras.

“Eso definitivamente nos ayudará como medida provisional, si debemos cambiar las vacunas”, dijo Cherry.

Combinaciones ganadoras

Si la historia nos sirve de guía, los primeros antivirales prometedores no serán los mejores. El primer medicamento contra el VIH, un fármaco contra el cáncer llamado AZT, provocó graves efectos secundarios y condujo a la evolución de versiones del virus resistentes al AZT.

Años más tarde, los fármacos que actuaban contra las proteasas del VIH demostraron ser menos tóxicos y más eficaces que el AZT. Los científicos también descubrieron que la combinación de medicamentos podía aumentar su eficacia. También era más difícil que los virus desarrollaran resistencia a los cócteles de fármacos.

Cherry y sus colegas están mezclando fármacos antivirales para probar su eficacia. En las pruebas realizadas en células humanas infectadas, han descubierto que la combinación de molnupiravir y paxlovid crea un impacto más potente que el de cualquiera de los dos fármacos por separado.

Este efecto combinado se conoce como aditividad. Pero los investigadores también buscan combinaciones que generen “sinergia”: un efecto mayor que la simple suma de los efectos de dos medicamentos.

“Aditividad significa que uno más uno es igual a dos y sinergia significa que uno más uno es igual a cuatro”, explicó Mark Denison, experto en virus del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt. “Y eso es posible”, afirmó.

Fauci, quien supervisó el desarrollo de la terapia combinada para el VIH hace 30 años, dijo que los Institutos Nacionales de la Salud pronto podrían probar combinaciones de medicamentos contra la COVID-19 en ensayos clínicos.

Además, a través del recién creado Programa Antiviral para las Pandemias, la agencia de Fauci dispondrá de 3000 millones de dólares para financiar centros de investigación académica que desarrollen nuevos fármacos. Fauci cree que en un año podrían tener los primeros resultados de esos estudios.

Los coronavirus producen una serie de proteínas que necesitan para replicarse y cada una de ellas podría ser el objetivo de un nuevo fármaco. Por ejemplo, cuando una célula infectada produce un nuevo fragmento de ARN del virus, una proteína viral llamada helicasa tiene que desenvolverlo antes de que pueda empaquetarse en una nueva envoltura del virus. Los investigadores están estudiando fármacos que bloquean la helicasa del coronavirus, lo cual provoca que los genes del virus nunca se desenvuelvan.

Otros investigadores no se enfocan en atacar a las proteínas virales, sino al material genético de los propios virus. Cuando un coronavirus inyecta su ARN en una célula humana, la molécula se retuerce. Estas estructuras pueden manipular la célula humana y son cruciales para la supervivencia del virus.

En los últimos años, un grupo de desarrolladores de fármacos se ha centrado en esa faceta del ARN. “Es un club bastante pequeño”, dijo Amanda Hargrove, química de la Universidad de Duke.

Hargrove y sus colegas han modificado varias versiones de un medicamento para la presión arterial llamado amilorida para que puedan adherirse al ARN viral. En un estudio publicado el 26 de noviembre, los investigadores encontraron tres amiloridas que capturan el ARN del SARS-CoV-2. En un experimento de laboratorio con células de mono infectadas, encontraron que las amiloridas podrían reducir treinta veces la producción de virus.

Si cualquiera de estos fármacos experimentales resulta efectivo, podría abrir la puerta para cócteles más potentes.

“Quieres pegarle al virus desde todos los ángulos”, dijo Denison. “Quieres desinflarle las llantas y malograr el motor y descomponerle los frenos”.

En el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed, los científicos están tratando de crear un medicamento que funcione contra todos los coronavirus. Buscan atacar todas las proteasas de los coronavirus. El año pasado, al comienzo de la pandemia, examinaron 41 millones de compuestos con la ayuda de un ordenador entrenado para reconocer posibles medicinas.

Hicieron experimentos con los 800 mejores candidatos y encontraron unos cuantos con posibilidades, que ahora están probando en ratones.

El teniente coronel Brandon Pybus, uno de los investigadores del Walter Reed, dijo que el uso de inteligencia artificial acortó muchos años del proyecto. Pero como el equipo está fabricando un medicamento desde cero, no podrán avanzar hacia una píldora autorizada tan rápido como lo hacen Merck o Pfizer. “Tomará unos cuantos años, si los recursos lo permiten”, dijo.

Fauci y sus colegas pretenden utilizar la misma estrategia para buscar píldoras antivirales que funcionen en otras familias virales, como los flavivirus, que causan enfermedades como el dengue y la fiebre del Nilo Occidental, y los togavirus, que causan enfermedades transmitidas por mosquitos como el chikungunya y la encefalitis equina oriental.

“Tengo mucha confianza en la capacidad creativa de los investigadores que están ahí afuera, algunos tienen ideas locas y tienen ideas que parecen locas y terminan siendo muy buenas”, dijo Fauci.



Jamileth